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　　脓毒症系以感染后器官障碍为特征并危及生命的综合征[1]。多项研究发现，含pyrin结构域NOD样受体家族3（NOD‑like receptors family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎性小体在脓毒症的发生、发展中发挥了重要作用，越来越多的研究将NLRP3作为脓毒症治疗的靶点，例如抑制NLRP3炎性小体的激活可以抑制小鼠脓毒症并降低其死亡率[2‑3]、敲低NLRP3基因能够显著减少肝内促炎细胞因子的水平并减轻脓毒性肝损伤[4]。近年研究发现，NLRP3炎性小体的翻译后修饰（post‑translational modification, PTM）是其炎症信号的主要调控机制，主要包括磷酸化、泛素化、烷基化、S‑亚硝基化和ADP‑核糖基化等[5]。

　　Spalinger等[10]证明在单核和巨噬细胞中，PTPN22可与NLRP3直接作用，并且在炎性小体激活后增强。活性刺激物依赖PTPN22干扰LRR结构域中人类的Tyr861残基的磷酸化，持续激活NLRP3炎性小体。用二氧化硅或单钠尿酸盐刺激小鼠，Ptpn22敲除小鼠的BMDMs和骨髓来源的树突状细胞（bone marrow‑derived dendritic cells, BMDCs）的炎症程度较轻。在葡聚糖硫酸钠盐诱导的小鼠急性肠道炎症模型中，PTPN22的缺乏加重了肠道炎症。在单钠尿酸盐诱导的小鼠腹膜炎模型中，与对照组相比，PTPN22敲除小鼠腹腔灌洗液中的IL‑1β水平更低[10]。说明PTPN22的去磷酸化作用可促进NLRP3炎性小体激活。Spalinger等[11]还发现NLRP3的Tyr861磷酸化介导了自噬小体对NLRP3的招募和降解，而PTPN22可同时影响NLRP3磷酸化和自噬。

　　单钠尿酸盐、尼日利亚菌素促进NLRP3与线粒体相关内质网膜（mitchondria associated endoplasmic reticulum membranes, MAMs）的直接结合。Zhang等[15]发现MAMs与高尔基体邻近，用激活剂刺激后，二酰基甘油升高，且不受NLRP3缺失的影响。二酰基甘油在高尔基体的积累引发PKD的激活，活化的PKD与NLRP3相互作用，可使NLRP3中的Ser293残基磷酸化。NLRP3从MAMs上脱离，释入细胞质，继而组装为成熟的炎性小体复合物。高尔基体完整性的破坏以及PKD的缺乏可减轻炎症，抑制PKD能使NLRP3滞留在邻近高尔基体的MAMs上，还可减弱Cryopyrin蛋白相关周期性综合征患者外周血单核细胞中的炎症信号。

　　Song等[17]筛出NLRP3上从氨基端PYD到碳端LRR中的磷酸化残基，用不可磷酸化的丙氨酸依次代替这些磷酸化位点来检查其功能，发现鼠的Ser194（或人类的Ser198）残基突变后，激活NLRP3明显受阻。他们又利用生物信息学工具分析了磷酸化位点，筛选出几种可能的磷酸化Ser194残基的激酶，再抑制这些激酶来观察影响，进而确定了c‑Jun氨基末端激酶（c‑Jun N‑terminal kinase, JNK）1可通过促进NLRP3的自缔合和去泛素化直接磷酸化NLRP3的Ser194残基。JNK1缺乏和JNK1抑制剂分别阻断了BMDMs、人类原代单核细胞中NLRP3炎性小体激活，NLRP3‑S194A突变体在体外和体内均无法激活NLRP3。

　　巨噬细胞中NLRP3炎性小体组装的先决条件还包括ASC磷酸化，脾脏酪氨酸激酶和JNK激酶能磷酸化小鼠ASC上CARD结构域的Tyr144与人类ASC中的Tyr146和Tyr187[18‑19]。Hara等[18]证明抑制脾脏酪氨酸激酶或JNK能够消除小鼠腹腔巨噬细胞中ASC斑点的形成，且不影响ASC与NLRP3的相互作用。这表明ASC磷酸化可能影响二者相互作用的下游事件，例如通过CARD‑CARD相互作用迁移到核周区域、自缔合或募集前体半胱天冬酶‑1的能力。通过突变磷酸化位点，Hara等[18]将ASC的Tyr144鉴定为ASC斑点形成的关键位点。与上述巨噬细胞中的研究相反，ASC磷酸化对于BMDCs中的炎性激活似乎不重要。Gross等[20]报道称，脾酪氨酸激酶对于ATP或尼日利亚菌素诱导的BMDCs炎性激活不是必需的。这种细胞类型所致差异的原因有待探究。

　　腹腔注射LPS和盲肠结扎穿孔是两种经典的小鼠脓毒症模型。LPS激活Toll样受体是经典NLRP3两步激活模型中的启动信号[6]。而在盲肠结扎穿孔模型中，NLRP3缺乏可减轻小鼠炎症反应并提高其存活率[31]。因而NLRP3有希望成为脓毒症治疗的分子靶标。研究表明，NLRP3可以激活CD4+T细胞介导的Th1细胞免疫应答[32]。此外，NLRP3还可维持正常的肠道菌群，避免肠道菌群移位所致的脓毒症。IL‑1β和IL‑18是先天免疫系统识别不同病原体后最早释放的促炎细胞因子，可分别激活淋巴细胞和极化Th1细胞[33]。NLRP3下游的半胱天冬酶‑1也可激活成孔蛋白gasdermin D，进一步介导焦亡，引发巨噬细胞或树突状细胞的死亡[34]。这些免疫细胞的死亡可导致脓毒症后期免疫抑制的发生、发展。