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　　） 研究中被认为是标准对照基因；APOE4约占14%；APOE2约占9%。这三种等位基因与AD的患病风险强相关。相比于APOE3，APOE4个体AD风险显著增加，其纯合子个体甚至增加10-15倍 （详见BioArt报道：；；；；；） ；而APOE2携带者则将AD发生风险降低50%。另外，APOE也存在稀有突变，包括APOE3-Christchurch、APOE3-R145C、APOE3-Jacksonville和APOE4-R251G。APOE是大脑中最丰富的载脂蛋白，主要表达在星形胶质细胞和活化的小胶质细胞调节脂质代谢。星形胶质细胞分泌的新生APOE脂蛋白颗粒呈圆盘状，随后由LACT和表达在星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞的ABCA1酯化。APOE结合硫酸乙酰肝素蛋白多糖 （HSPGs） 募集脂蛋白，之后酯化APOE经过与LDLR和LRP1结合后内吞。随后，脂蛋白运输到晚期内体和溶酶体进一步降解回收，其中一部分APOE蛋白经逆胞吞作用 （retroendocytosis） 分泌。

　　酯化APOE （lipAPOE） 暴露受体结合位点从而与LDLR结合。与既往研究一致，作者证实APOE变体与LDLR的亲和力相关，lipAPOE2的LDLR结合能力显著低于lipAPOE3和lipAPOE4。SPR和HTRF实验定量揭示这种结合差异，HTRF结果为lipAPOE3和lipAPOE4的EC50为13nM，而lipAPOE2的可检出结合为100nM；SPR结果为lipAPOE3-KD为16nM，lipAPOE4-KD为9nM，而lipAPOE2-KD为800nM。同样，将lipAPOE与pHrodo （pH敏感染料） 结合监测细胞内吞，结果显示lipAPOE2在5-6h和1d的内吞确实显著低于lipAPOE3/4，表明降低的细胞摄取。考虑到LDLR、LRP1和HSPGs均与APOE摄取有关，作者使用敲除模型、竞争性蛋白抑制剂和肝素处理模型发现只有LDLR影响细胞长期APOE摄取。总之，这些结果表明LDLR介导的APOE摄取与不同的APOE变体有关。随后，作者检测LDLR介导的lipAPOE摄取对细胞LDLR蛋白影响。结果显示lipAPOE2处理轻微增加膜和总LDLR水平。相反，lipAPOE3/4显著降低膜和总LDLR水平，然而，细胞内簇状LDLR密度则增加。APOE染色发现这些簇状LDLR与APOE共定位，且分布在LAMP+区室内。DIL-LDL吞噬实验表明lipAPOE3/4处理抑制细胞对LDL的吞噬。这些结果表明LDLR介导的APOE3/4摄取影响LDLR的再循环，导致LDLR限制在内体溶酶体进而抑制LDL的摄取。

　　由于中枢神经系统的脂蛋白类似高密度脂蛋白 （HDL） ，作者直接使用pHrodo标记APOE-HDL监测不同变体对实际脂蛋白的摄取。结果显示对HDL的吸收能力APOE4~APOE3 APOE2，而LDLR的胞外域蛋白可以抑制吸收，表明HDL的摄取依赖LDLR。同样，这种LDLR-介导的APOE变体导致的摄取差异也见于胆固醇酯 （cholesteryl ester，CE） 。APOE4~APOE3诱导的脂质摄取增加伴随胆固醇外排基因 （ABCA1和ABCG1） 的上调和合成基因 （HMGCR、SREBF2和DHCR7） 的下调，表明对胆固醇堆积的反应。脂质组学热图分析清晰地将APOE不同变体处理区分开来。相比于对照组，APOE3尤其是APOE4处理的细胞具有更多的CE和甘油三酯，而APOE2处理甚至降低CE，表明APOE变体对神经细胞脂代谢的调节差异。考虑到胆固醇堆积诱导小胶质细胞的炎性改变，作者通过RNA-seq分析证实相比于APOE2，APOE3和APOE4促进炎性细胞因子的表达，如IL-9、IL-13、IL-18和IFN-α2。尽管APOE3和APOE4具有相似的CE摄取，但APOE4处理诱导的上述炎症因子分泌也高于APOE3，表明APOE4可能存在其他机制。总之，这些结果表明APOE3/4摄取促进脂质堆积并诱导炎性改变。